SOD与肺病

氧化应激是许多肺部疾病的原因,包括慢性肺阻塞性疾病,支气管哮喘,特发性肺纤维化,肺肉芽肿性疾病和肺部肿瘤。 研究表明,肺组织可以通过多种抗氧化剂机制保护自己。 其中,BJSOD是唯一一种可以转化为过氧化氢的抗氧化酶。
1、氧化应激与肺病
肺是直接暴露于高氧环境中的唯一器官。肺泡水平下的局部氧压远远高于诸如心脏、肝脏和大脑之类的器官。肺泡的氧压约是13.3 kPa,而血液中的平均氧压约为6 kPa,甚至在某些器官中氧压才大约为0.13 kPa。此外,肺的表面积很大,这也是肺处于高氧环境下的一个重要原因。
大气环境的变动和污染物刺激如吸烟、臭氧、环境中的致癌物质等均能使机体产生大量自由基,在许多肺疾病中,炎症及炎症细胞的激活也是产生自由基的主要原因。同时,药物治疗及电离辐射也能产生自由基诱导肺损伤。所以肺除了本身暴露于高氧环境中外,还会受到不同肺疾病以及在治疗过程中产生的氧化物的破坏。因此,肺组织要比其他器官更易遭受氧化应激的刺激,造成氧化和抗氧化失衡而导致潜在性伤害。
肺中的主要氧化物是ROS和活性氮(RNS)。 ROS是指由氧和高活性非自由基氧代谢物直接或间接转化的氧自由基,包括氧,H2O2,OH·和1O2与脂质的单电子反应产物。 (R·),脂过氧自由基(ROO·),氢过氧化物(ROOH)和其他比氧气更具活性的物质。
ROS可通过脂质过氧化,核酸和蛋白质破坏来破坏肺组织。
脂质过氧化:引起膜流动性变化,并可能影响膜受体和离子通道的功能;增加细胞内和细胞外膜的通透性和异常的离子分布;此外,它也是新的,它会产生自由基,并可能对肺造成损害。 对组织细胞的损害更大。
核酸损伤:它作用于DNA和碱基,引起加成反应,修饰碱基并引起基因突变。 它还可以从核酸戊糖中提取氢原子以裂解DNA链,从而导致染色体异常和裂解。
对蛋白质的损伤:自由基(如OH·、ROOH)可引起蛋白质的交联、聚合和肽链的断裂,使蛋白质功能丧失;还可作用于酶分子的活性中心,影响酶活性,致肺结构发生改变。
2、肺组织中的SOD
1982年Marklund等研究人员从肺组织中提纯出了EC-SOD,这种蛋白质在胰腺、子宫和肺脏中酶活性表达最高。肺内此酶活性明显高于另外两种同工酶。在肺组织和血管系统分布的SOD主要是EC-SOD(有些血管中可达70%以上)。免疫组化技术进一步揭示EC-SOD主要分布在气道及血管周围的结缔组织(在肺内血管、气道、肺泡隔的细胞外基质中表达)。支气管上皮细胞,血管内皮细胞,II型肺泡细胞,肺巨噬细胞,成纤维细胞,软骨细胞和动脉平滑肌细胞也富含EC-SOD mRNA。 另外,EC-SOD与血管,气管和肺泡周围的I型胶原蛋白相关。 最近,发现它也与该基质蛋白直接相关。 因此,EC-SOD和细胞外基质I型胶原之间的联系被认为在许多气管疾病的调节中起着重要作用。 作为一种重要的抗氧化酶,分布在肺组织的细胞外基质中,这种分布特征表明EC-SOD可能与气道疾病有关。
过去,通常认为氧化应激诱导的细胞损伤发生在细胞内,但是自从发现EC-SOD以来,人们进一步认识到自由基诱导的细胞外损伤也占很大比例。 EC-SOD与其他同工酶的区别在于,它消除并削弱了细胞外NO-超氧化物反应,从而阻止了自由基链反应。
肺部氧化物和抗氧化剂之间的不平衡会导致许多肺部疾病。 因此,抗氧化剂如EC-SOD的水平对于调节和预防许多肺部疾病可能非常重要。
3、EC-SOD与肺病
维持肺中ROS / RNS和抗氧化剂之间的平衡对于正常的肺功能执行其自身功能很重要。 近年来,许多研究在基因水平上研究了多种抗氧化剂与多种肺部疾病之间的关系,并取得了一些进展。 但是,国内外关于EC-SOD在人肺疾病中的研究很少。
在肺部损伤的动物模型中,研究人员发现,缺乏EC-SOD基因的小鼠在正常情况下不会发展这种疾病。 与对照野生型小鼠相比,暴露于99%的氧气更容易发生肺水肿。这表明,在正常的生理条件下,体内有能力来补偿EC-SOD的缺乏,但当出现氧化应激的时候却不能补偿这种缺陷,增加了受损的敏感性。反之,EC-SOD的转基因动物氧化应激时会出现肺内中性白细胞明显减少,这表明EC-SOD的存在确实能削弱高氧或炎症引起的急性肺损伤。急性肺损伤基础上的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)也是与中性粒细胞激活释放ROS有关的疾病。McCord等发现在患有ARDS的兔中EC-SOD对肝素的亲和力下降;在人类ARDS患者中,发现EC-SOD的血浆水平会增高。Lakari等曾报道在ARDS中,EC-SOD在动脉内膜和内皮细胞及肺泡上皮细胞均表达,推断EC-SOD的这种诱导表达是来增加肺的抗氧化能力的。
同样,支气管肺发育不良的患者肺泡巨噬细胞,上皮细胞和间质中EC-SOD的活性趋于增加。 新生儿的肺部也有类似现象。 诱导Mn-SOD和EC-SOD的表达,适应增加的氧化应激反应,提高氧化能力。
急性辐射引发的对肺的损害以炎症的改变为特征。在损伤后期炎症的变化进而发展为纤维性损伤。最终,如果炎症/纤维生成因子和氧化应激不被消除或者减弱的话,彻底的组织切除就会发生。BJSOD等研究了野生型动物和EC-SOD超表达的转基因动物在经受了胸部辐射后肺损伤的状况,结果表明EC-SOD的超表达可以通过抑制TGF-1的激活以及下调信号转导途径中的Smad 3来改善急性辐射引起的肺损伤。
氧化物是急性肺损伤的重要介质,抗氧化酶的增加可在急性肺损伤的动物模型中起到保护作用。 EC-SOD在急性肺损伤的发病机制中的作用已在EC-SOD表达改变的小鼠模型中进行了研究。无EC-SOD的小鼠不受应激时的表型是正常的,但是将EC-SOD缺失的小鼠暴露于大于99%氧气中可导致其活性的下降,与野生型小鼠相比,较早出现严重的肺水肿。在正常的生理条件下,动物可以弥补EC-SOD的缺乏,但是在氧化应激下,小鼠会失代偿,容易受到伤害。 值得注意的是,小鼠肺中EC-SOD的过表达可以保护肺免受高氧引起的肺损伤。 这进一步证明了该抗氧化酶在氧化应激期间对肺的保护作用。此外,EC-SOD转基因小鼠接触高氧后,肺中的中性粒细胞明显减少,表明EC-SOD可使与高氧肺损伤相关的急性炎症反应减弱。对由高氧引起的ROS诱导的肺损伤潜在机制的研究表明,野生型小鼠暴露于100%氧气72 h后,肺组织匀浆及支气管肺泡灌洗液中EC-SOD水平下降,这与免疫荧光染色和免疫组化测定的肺泡实质中EC-SOD的减少一致。
本文摘自:《超氧化物歧化酶》——普通高等教育十三五规划教材 袁勤生